Опиоиды — рецепторы, побочные эффекты и основные препараты

Опиоиды — рецепторы, побочные эффекты и основные препараты

Введение

Опиум — это вещество, получаемое из растения, принадлежащего к семейству Маков, в народе называемого Маковым. Только виды Papaver somniferum и Papaver bracteatum производят опиум в соответствующих количествах, но последний не участвует в торговле существенным образом.

Считается, что Papaver somniferum производит опий произошел от вида из Малой Азии или от вида под названием Papaver setegirum , который произрастал в Средиземном море.

Шумеры описывали мак как » «растение радости», следовательно, знание опиума очень старое. Кроме того, семена мака и капсулы были найдены в эпоху неолита в Швейцарии, что подтверждает идею о том, что опиум был известен с доисторических или отдаленных времен.

В 15 веке до нашей эры остатки опиум в египетской гробнице, и, в то же время, вокруг Фив были плантации этого вещества, ставшие известными тогда как «Фивийский опиум». Спустя столетия алкалоид из этого «фиванского опиума» получил название Тебаина.

Однако обезболивающее свойство опиума было признано римлянами, предполагая символизм сна и смерти для этой цивилизации.

У арабов опиум использовался вместе с цикутой, мандрагорой и хиосцином в качестве ингаляционного анестетика при хирургических процедурах. Впоследствии они завезли опиум в Индию и Китай благодаря коммерческому господству в Индийском океане.

Название опиум имеет греческое происхождение, и по мере развития научных исследований его производные претерпели изменения в номенклатуре. с годами. Их называют наркотиками, гипноанальгетиками и наркоанальгетиками, и в их число входят другие препараты, которые также вызывают сон.

XIX век был богат событиями в отношении опиоидов, поскольку Фридрих Сертюрнер в 1803 году выделил алкалоид опия, который он назвал морфием в честь Морфея, греческого бога сна.

Однако сегодня известно, что четверть опийного порошка состоит как минимум из двадцати пяти алкалоидов, и с тех пор были открыты и начали использоваться новые опиоиды.

вещества, происходящие из опия, но извлеченные непосредственно из стебля мака, такие как морфин, кодеин и тебаин, являются естественными. С другой стороны, полусинтетические вещества получают путем частичной модификации исходного вещества, и, например, у нас есть героин — первый из описанных, оксикодон, гидроксикодон, оксиморфон и гидроксиморфон.

С другой стороны, так называемый синтетический , такие как в основном метадон, меперидин, петидин, фентанил и лево-а-ацетилметадол (LAAM), получают в лаборатории путем воспроизведения химической структуры опиатов.

В общем, опийные вещества действуют как агонисты определенных пре- или постсинаптических опиоидных рецепторов, расположенных в разных местах, но в основном в центральной нервной системе и периферической нервной системе.

Следовательно, как опиоиды. , показанный как анальгетик при острой боли, которую трудно контролировать, и хронической боли, используется миллионами пользователей во всем мире.

Типы опиоидных рецепторов

Опиоидные рецепторы являются частью опиоидной системы эндогенный, в состав которого входит большое количество пеп опиоидные лиганды (энкефалины, эндорфины и динорфины), которые, по-видимому, выполняют физиологическую роль нейротрансмиттеров, нейромодуляторов и нейромонов.

Концепция рецепторов долгое время обсуждалась несколькими исследователями, основываясь на стереоспецифичности, присущей им препараты и возможность обнаружения конкретного антагониста за счет изменения структуры агонистов.

Только в 1973 году два исследователя в Соединенных Штатах и ​​один в Швеции в независимых исследованиях подтвердили существование опиоидных рецепторов.

Благодаря исследованиям кишечной непроходимости грызунов удалось идентифицировать три рецептора этого класса. опиоиды, а затем были названы греческими буквами в соответствии с каждым веществом, используемым для его стимуляции.

Он был назван mu (µ) для вещества, активируемого морфином, каппа (k) для вещества, стимулируемого кетоциклазоцином и Sigma (σ) к активированному веществом SKF 10047, а позже рецептор сигма не рассматривался как опиоидный рецептор.

Рецепторы каппа (k) имеют норбиналторфимин в качестве антагониста с сильным действием. С другой стороны, рецепторы мю (µ) содержат налоксон в качестве антагониста.

Впоследствии был идентифицирован новый рецептор, названный Дельта (δ), основным агонистом которого является дельторфин (эндорфин). , который имеет низкую селективность, но высокую специфичность, и SIOM, полученный из налтрексона, — более селективный и мощный.

В качестве антагониста последнего вещества обнаружен налтридиол, также поступающий из налтрексона и синтезируемый в лаборатория.

Характеристики опиоидных рецепторов

Некоторые действия четко определены в зависимости от подтипа и расположения рецепторов в нервной системе.

Дельта (δ) рецепторы ) Отвечают за обезболивание и за модуляцию когнитивных и физических функций зависимости. Они расположены в точечных ядрах, миндалинах, обонятельной луковице, глубокой коре головного мозга и в периферических сенсорных нейронах.

Рецепторы капа (k) выполняют функцию ноцицепции, терморегуляции, контроля диуреза и нейроэндокринной секреции. Они присутствуют в гипоталамусе, периакведуктальном сером веществе, желеобразном веществе и в желудочно-кишечном тракте.

Наконец, мю (µ) рецепторы, которые регулируют такие функции, как ноцицепция, дыхательный цикл и желудочно-кишечный транзит, расположены на слайдах III и V коры головного мозга, в таламусе, периакведуктальном сером веществе, студенистом веществе и тракте. желудочно-кишечного тракта.

Эти рецепторы связаны с белком G в клеточной мембране, и при стимуляции опиоидом происходит ингибирование фермента аденилатциклазы, что приводит к снижению уровня циклического аденозилмонофосфата.

Следовательно, потенциал-зависимые кальциевые каналы закрываются на пресинаптических окончаниях, уменьшая как высвобождение нейротрансмиттеров, так и активацию рецепторов, не закрывая калиевые каналы в постсинаптической мембране.

приводит к гиперполяризации нейрона, частично блокируя передачу болевого стимула.

Существует также другой механизм, описанный на клеточном уровне, в котором опиоиды способствуют ингибированию ГАМКергической передачи в организме человека. локальный контур, такой как ствол мозга, где ГАМК действует, ингибируя нейрон, подавляющий боль. Это опиоидное ингибирующее действие имеет эффект возбуждения нисходящей тормозной цепи.

Некоторые исследователи молекулярной биологии предложили изменить номенклатуру мю (µ), каппа (k) и дельта (δ) рецепторов на: соответственно MOR, KOR и DOR, но есть разногласия. После этого Международный союз фармакологов (IUPHAR) определил номенклатуру на основе исторической последовательности клонирования реципиентов.

Затем они будут назначены OP, за которыми следует номер подписки, указывающий порядок клонирования, например: DOR назывался OP 1, KOR OP 2, и т. д. Кроме того, наблюдались подтипы рецепторов (µ) и (k).

Кроме того, изучаются новые подтипы рецепторов, такие как рецепторы ε (эпсилон), которые расположены в лимфоцитах и ​​имеют высокое сродство к бета-эндорфину, рецептор ζ (дзета), который присутствует в клетках кожи, роговицы. и мозг и активируется метенкефалином, оба из которых участвуют в росте опухолевых клеток.

Рецепторы I (йота), энкефалин которых имеет высокое сродство, присутствует в подвздошной кишке кроликов и λ (лямбда) с сродством эпоксиморфином, находящимся в клеточных мембранах крыс.

Общие эффекты опиоидов

Обезболивание: опиоидные рецепторы связаны с ингибирующими G-белками. При стимуляции происходит активация этих белков, которые запускают каскад событий: закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов, снижение выработки циклического аденозинмонофосфата (АМФ) и стимуляция оттока калия, что приводит к гиперполяризации клеток.

Таким образом, мы имеем конечный эффект, который заключается в снижении возбудимости нейронов, что приводит к снижению нейротрансмиссии ноцицептивных импульсов и вызывает обезболивание.

Седативный эффект: при воздействии на рецепторы. каппа — в основном — расположены в центральной нервной системе, вызывают сонливость и измененное сознание.

Угнетение дыхания: опиоидные рецепторы в большом количестве присутствуют в дыхательном центре коры головного мозга, Таламус, сонные артерии и легкие. Их стимуляция приводит к нерегулярному и медленному дыханию, вызывая гиперкапнию и гипоксию.

Запор: рецепторы широко распространены по вегетативной нервной системе (ВНС), включая нервную систему. желудочно-кишечный автономный.

Когда агонист активирует опиоидный рецептор, перистальтика кишечника замедляется, что обусловлено ингибированием ацетилхолина нейронами кишечника, а также частичным ингибированием высвобождения пурина и оксида азота из тормозящих двигательных нейронов.

Ортостатическая гипотензия и обмороки: поскольку опиоидные рецепторы также присутствуют в сердечной ткани, при активации приводят к гиперполяризации мембран и активации блуждающего нерва.

Следовательно, происходит расширение сосудов. периферическая и брадикардия, которые в конечном итоге вызывают гипотензию. Кроме того, происходит высвобождение гистамина, который способствует дальнейшему усилению периферической вазодилатации.

Эндокринные нарушения: в гипоталамусе расположены опиоидные рецепторы, которые при активации подавляют высвобождение ГнРГ, что приводит к снижению секреции эстрогена и тестостерона. Эта хроническая активация приводит к остеопорозу и сексуальной дисфункции со снижением либидо.

Кроме того, активация этих рецепторов приводит к снижению активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что приводит к снижению уровня АКТГ и кортизола. Низкий уровень кортизола клинически приводит к неспецифическим симптомам, таким как тошнота, рвота, боль в животе, слабость и анорексия.

Синдром неадекватной секреции АДГ (СИАДГ): некоторые исследования показали, что активация рецепторов в гипоталамусе привела к более высокому уровню АДГ за счет стимуляции задней доли гипофиза.

Стимулированные рецепторы вызывают ингибирование ГАМК, которая затем теряет свой ингибирующий эффект при стимуляции секреции АДГ. Гиперсекреция АДГ в более тяжелых случаях может даже привести к гипонатриемии.

Иммунная дисфункция: в клетках иммунной системы есть рецепторы, такие как естественные киллерные клетки (NK) и фагоциты, которые при активации они приводят к подавлению клеточной активности, вызывая задержку заживления.

Нарушения сна: когда опиоидные агонисты стимулируют рецепторы, присутствующие в области ретикулярной формации средней части моста, продолжительность легкого сна увеличивается, а продолжительность глубокого сна уменьшается.

Сдвиг настроения: хроническая стимуляция мю (µ) рецепторов в основном снижает гибкость нейронов и производство нейронов в области гиппокампа, что приводит к нарушению регуляции настроения и, в конечном итоге, к социальной изоляции.

Зуд: некоторые опиоиды вызывают высвобождение гистамина тучными клетками, вызывая зуд, бронхоспазм и крапивницу.

Миоз: опосредуется ядрами глазодвигательного нерва, опосредованным Мю (µ) и каппа (k) рецепторы приводят к миозу.

Жесткость мышц: высокие дозы опиоидов могут вызывать общую жесткость мышц, особенно в мускулатуре грудной стенки, которая может мешать вентиляции.

Воздействие на беременность и новорожденных: все опиоиды Они проникают через плацентарный барьер и при использовании во время родов могут вызвать угнетение дыхания у новорожденного. Кроме того, хроническое употребление беременными женщинами может привести к физической зависимости плода с тяжелым абстинентным синдромом в ближайшем послеродовом периоде.

Тошнота и рвота: активация локализованных опиоидных рецепторов в хеморецепторной зоне триггера рвоты (задняя часть луковицы) он может вызывать тошноту и рвоту.

Задержка мочи: это явление не зависит от дозы и не связано с системной абсорбцией. Механизм включает опиоидные рецепторы в крестцовом отделе спинного мозга с подавлением парасимпатической нервной системы и расслаблением мышцы детрузора, что приводит к увеличению емкости мочевого пузыря.

Галлюцинации: в основном после использование опиоидов-агонистов каппа (k). Однако агонисты mu (μ) также могут вызывать галлюцинации.

Терпимость и зависимость: считается, что толерантность связана с подавлением опиоидных рецепторов. С другой стороны, зависимость при длительном применении препарата и его резком прекращении может вызвать раздражительность, повышенное слюноотделение, потливость, рвоту и диарею.

Угнетение кашлевого рефлекса: еще недостаточно изучен, но известно, что он не имеет непосредственного отношения к болеутоляющим и седативным эффектам препарата. Считается, что задействованными рецепторами являются мю и каппа.

Эйфория и дисфория: возникает в результате высвобождения дофамина в дофаминергическом мезолимбическом пути, называемом зоной вознаграждения. Эйфория больше связана с активацией мю-рецепторов, а дисфория больше связана с активацией каппа-рецепторов.

Опиоиды, наиболее часто используемые на практике

Морфин: — сильнодействующий анальгетик с хорошими седативными и анксиолитическими эффектами, опосредованный рецепторами MOP, являющийся агонистом опиоидных рецепторов. Морфин имеет презентации для нескольких маршрутов. Основными тремя являются: пероральный, венозный и подкожный.

Перорально или в форме пролонгированного действия он обычно используется при хронической боли или в амбулаторных условиях, в то время как внутривенная форма больше используется при острой боли, пациентах седативный или без сознания. Важно помнить, что из-за абсорбции пероральная доза должна быть в три раза больше, чем внутривенная.

Это может вызвать эйфорию, дисфорию и галлюцинации, помимо угнетения дыхания и подавления кашлевого рефлекса. Хотя он оказывает небольшое влияние на сердечно-сосудистую систему, он может привести к брадикардии и гипотонии.

Тошнота, рвота и миоз являются частыми побочными эффектами и все же могут приводить к появлению сыпи, зуда и бронхоспазма из-за выброса гистамина, который он вызывает. . Стоит помнить, что это вещество, способное вызывать толерантность и зависимость.

Кодеин: — это природный опиоид, один из основных алкалоидов, получаемых из опия, который имеет низкое сродство к опиоидным рецепторам — большую склонность к μ-рецепторам и меньшую — к рецепторам δ и k.

Он имеет инъекционные формы. и в таблетках, и может применяться пероральным, внутримышечным и подкожным путем. Кроме того, его также можно использовать в качестве противокашлевого и противодиарейного лекарства.

Его использование может вызвать легкую эйфорию, дезориентацию и беспокойство. Однако он вызывает меньший седативный эффект и угнетение дыхания, чем морфин, запор является частым побочным эффектом этого препарата.

Меперидин: Меперидин — синтетический агонист опиоидов, имеющий 10 % активности морфина. Он связывается с μ- и k-рецепторами и, помимо обезболивания, вызывает седативный эффект, сонливость и снижение церебрального кровотока. Это может привести к угнетению миокарда и гипотонии.

Он существует только в форме инъекции и может использоваться внутривенно, внутримышечно или подкожно.

Нальбуфина: опиоид. синтаксический, агонист опиоидных рецепторов k и антагонист рецепторов μ типа, обладающий такой же обезболивающей способностью, что и морфин. Он имеет единственную форму подачи, которая является инъекционной, и может использоваться внутривенным, внутримышечным и подкожным путем.

Помимо обезболивания, он приводит к хорошей сердечно-сосудистой стабильности и снижению реакции надпочечников на стресс. Важно отметить, что он может спровоцировать синдром отмены у пациентов, которые толерантны и зависят от опиоидных агонистов.

Фентанил: синтетическое производное фенилпиперидина, которое в 100 раз сильнее морфина и действует в основном у μ-рецепторов. Его основная форма выпуска — это инъекционная форма, а в последнее время она появилась как трансдермальный пластырь. Его можно использовать внутривенно и внутримышечно.

Многие свойства фентанила аналогичны свойствам морфина. Он вызывает дозозависимое угнетение дыхания и используется в кардиохирургии для подавления метаболической реакции на стресс. При использовании в очень высоких дозах он может вызвать глубокий седативный эффект, потерю сознания и жесткость мышц, что может повлиять на вентиляцию.

Альфентанил: это синтетическое производное фенилпиперидина, имеющее структуру аналогичен фентанилу, но имеет от 10 до 20% его мощности. Он имеет инъекционную форму подачи и использует внутривенный или внутримышечный путь. Он действует на μ-рецепторы, и его эффекты такие же, как и у фентанила, но с более быстрым началом и более короткой продолжительностью.

Суфентанил: он действует на μ-рецепторы и, в меньшей степени, на k приемников. Он имеет инъекционную форму выпуска и может применяться внутривенно или внутримышечно. Это анальгетик в 5-10 раз более сильный, чем фентанил, и имеет сходные с ним эффекты.

Он вызывает обезболивание, седативный эффект, снижает метаболическую потребность мозга в кислороде, не изменяя церебральный кровоток и черепное давление. Кроме того, это может привести к дозозависимой брадикардии со снижением сердечного выброса.

Ремифентанил: Ремифентанил, используемый для обезболивания и анестезии, представляет собой синтетический фенилпиперидин, полученный из фентанила, аналогичной мощности, но сверхкороткой продолжительности. Он является селективным агонистом μ-рецепторов и быстро разлагается эстеразами плазмы и тканей, что определяет короткий период полувыведения.

Кроме того, единственная форма представления — это инъекция и использует только путь внутривенно, при этом максимальный эффект препарата составляет от 1 до 3 минут, а продолжительность — от 3 до 10 часов. Однако следует отметить, что высокие дозы требуют большой осторожности из-за возможности побочных эффектов, таких как брадикардия, гипотензия, апноэ и жесткость мышц.

Трамадол: Трамадол — это фенилпиперидиновый аналог кодеина, классифицируемый как слабый агонист опиоидных рецепторов, с большим сродством к рецепторам MOP. Он подавляет нейрональную рецепцию норадреналина, подавляет ноцицептивные нисходящие пути и усиливает высвобождение серотонина.

Имеет различные формы выпуска: капсулы, таблетки, капли, ампулы и суппозитории. В качестве способов введения мы используем внутривенный, внутримышечный, пероральный и ректальный.

Тяжесть респираторного и сердечно-сосудистого угнетения после использования трамадола очень низкая по сравнению с эквипотенциальными дозами морфина, а запоры случаются реже. .

Обладает теми же побочными эффектами, что и другие опиоиды (головокружение, тошнота и рвота), и должен быть противопоказан пациентам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) или имеющим эпилепсию в анамнезе.

Метадон: опиоид с высоким анальгетическим потенциалом, хорошей абсорбцией и биодоступностью при приеме внутрь (75%). В основном используется в качестве заменителя опиоидов, таких как диаморфин (героин), в случаях злоупотребления, поскольку его высокая латентность и длительная продолжительность снижают частоту абстинентного синдрома.

Однако он может вызвать привыкание. Он имеет ампулы и таблетки в форме презентации и в виде перорального, подкожного, внутримышечного и внутривенного путей введения. Его обезболивающее действие в 3 раза выше, чем у морфина, и действует на μ-опиоидные рецепторы.

Оксикодон: показан для обезболивания и встречается только в виде таблеток с медленным высвобождением. Следовательно, существует только оральный путь. Это агонист μ-опиоидных рецепторов, действующий в основном на центральную нервную систему и органы с гладкой мускулатурой.

Его использование приводит к обезболиванию, седативному эффекту, артериальной гипотензии и снижению реакции коры надпочечников на стресс. p>

Антагонисты опиоидов

Мы немного поговорили об основных опиоидах, которые есть у нас. Тем не менее, они являются широко используемыми лекарствами и имеют большие масштабы и могут вызвать отравление. Столкнувшись с опиоидной интоксикацией, необходимо использовать опиоидные антагонисты, это:

Налоксон: чистый антагонист опиоидов, который обращает действие на рецепторы MOP, KOP, DOP, хотя он имеет большее сродство с рецепторами MOP. Это препарат выбора при лечении угнетения дыхания, вызванного опиоидами.

Продолжительность антагонизма составляет 30 минут, поэтому при использовании для отмены эффектов агонистов длительного действия следует использовать новые болюсы или непрерывную инфузию. вводить для поддержания уровня антагониста в плазме.

Кроме того, пациентам с опиоидной зависимостью следует соблюдать осторожность при назначении налоксона из-за возможности спровоцировать острую абстиненцию с гипертензией, отеком легких и сердечной аритмией.

Налтрексон: имеет механизм действия, аналогичный налоксону, но с некоторыми фармакокинетическими преимуществами. Налтрексон имеет длительный период полувыведения, близкий к 24 часам при пероральном применении. Используется для лечения опиоидной зависимости и переедания у пациентов с патологическим ожирением.

Вот и все, ребята, надеюсь, вам понравилось … до следующего раза!

Николай Сидоренко

Похожие записи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *